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膜技术在中药提取分离、制备中的应用


来源:安 徽 医 药 | 2007-4-2

        关键词:膜技术;中药提取分离

  膜分离技术 (membrane separation technipue,MST)是一项新兴的高效分离技术,已被国际公认为是 20世纪末到 21世纪中期最有发展前途的一项重大高新生产技术,是利用天然或人工合成的具有选择透过性的薄膜,以外界能量或化学位差为推动力,对双组分或多组分体系进行分离、分级、提纯或富集的技术。膜分离技术 (以下简称膜技术)包括超滤、微滤、纳滤和反渗透等。膜技术日趋成熟,已开始应用于医药领域,如临床用于血透、血液净化、亲和过滤、肾透等。在生物制药领域,用于抗生素和氨基酸的生产、发酵液和培养液的澄清,生物制品的灭菌与去除热源等,以及用于多肽、蛋白质、酶、细胞、病毒等大分子的富集、浓缩和纯化。目前该技术也被广泛应用于中药制剂的生产方面,尤其是超滤技术自 20世纪 90年代以来以其高效、节能和绿色等特点,在中药制剂中的应用越来越多。膜技术与常规的离心分离、沉降、过滤、萃取等方法相比,具有明显的潜在优势,操作方便、结构紧凑、能耗低、过程简单、无二次污染。采用膜分离技术处理后,可有效地克服无效成份量大而有效成分量低等共性缺点,将中药制成品质精良、疗效显著的现代制剂。可见膜分离技术与超临界萃取技术和大孔吸附树脂技术一样,是提高中药制药水平和产品质量,进行剂型改造,提高疗效,降低能耗与成本的有效方法之一,对于我国中药产业的技术改造和现代化发展具有重要意义。

1 基本原理
  膜分离技术的应用原理近似机械筛,是以压力为推动力,实现溶质与溶剂的分离,当溶液体系进入滤器时,在滤器内的滤膜表面发生分离,溶剂 (水)和其他小分子质量溶质透过具有不对称微孔结构的滤膜,大分子溶质和微粒 (如蛋白质、病毒、细菌、胶体等)被滤膜阻留,从而达到分离、提纯和浓缩产品的目的,在常温下操作,无相变,能耗低。

2 膜技术的优越性

2. 1 选择范围广,适用性强 膜技术种类多,包括反渗透、纳滤、超滤、微滤、透析、电渗析、渗透蒸发、液膜、膜萃取、膜蒸馏等,为满足各种中药生产的需求,提供了广阔的选择空间。

2. 2 富集产物效率高 根据活性物质或杂质分子质量的情况,有目的地选择一定孔径范围的滤膜,一次或两次即可完成药效成分的滞集 ,同时完成杂质的去除 ,其过程简单 ,操作方便 ,分离效率高。

2. 3 常温操作 ,不破坏活性成份  根据分子质量大小选择不同孔径的滤膜 ,如先用超滤膜截大分子物质 ,分出溶液和中小分子物质 ,再通过反渗透膜除盐 ,达到富集有效物质的目的。该技术不需要加热 ,能耗低 ,药效成分被破坏的可能性小。尤其适用于热不稳定性活性物质的分离。

2. 4 可分级分离  可分离不同分子质量范围的溶质 ,在中草药制剂特别是注射液的制备中备受青睐。

2. 5 除菌、除热原效果好  热原的分子质量大小决定了它能比较容易地通过超滤去除而达到药典的要求;超滤除菌也避免了加热灭菌药液易产生沉淀的问题。

2. 6 经济效益明显  简化工艺,缩短生产周期,节约资源 (尤其是乙醇) ,从而降低成本,提高经济效益。

3 膜技术在中药提取、分离、制备中的应用

  中药的化学成分非常复杂 ,通常含有无机盐、酚类、酮类、皂苷、甾族和萜类化合物以及蛋白质、多糖、淀粉、纤维素等, 其相对分子质量从几十到几百万[1] ,一般来讲 ,分子质量高的物质主要是胶质和纤维素等无效成分或药效较低的成分 ,而中药中的有效成分 ,相对分子质量一般较小 ,仅有几百到几千 ,部分中药主要成分的相对分子质量[2] 见表 1。根据分子质量的差异 ,可以选择合适的膜 ,采用膜分离技术除去杂质 ,富集有效部位或有效成分 ,目前在中药方面的应用最广泛的是超滤膜分离技术。
         

  采用超滤技术可以滤除中药水提液中的相对分子质量大于几万的杂质 (无效成分 ) ,如纤维素、黏液质、树胶、果胶、淀粉、鞣质、蛋白质 (少数药材除外 ) ,树脂等成分。它们在水提液中多数呈溶解状态 ,少数以固体微粒形成存在 ,因此 ,在超滤前应先采用压滤、离心或静置沉淀等方法 ,去除大部分结成团块、微粒的物质 ,然后采用截留分子质量较大的超滤膜滤除以上杂质。这种方法对去除蛋白质和多糖成分尤其有效 ,还能滤除醇沉法不能去除的树脂成分。
  对于相对分子质量几千以上的中药成分 ,采用超滤法浓缩也极其有效 ,当某些蛋白质、多肽和多糖等是中药的有效成分时 ,先设法除去更大分子质量的杂质和其他可沉淀成分。然后超滤浓缩 ,使水分子和小分子无效成分、无机盐、单糖等成分透过滤膜而被滤除 ,从而提高产品的纯度。采用超滤膜分离技术进行浓缩 ,滤除药液中水分子和小分子量杂质 ,可达到节省能耗、提高药品纯度的效果。对于相对分子质量小于1 000的中药有效成分 ,采用截留分子质量较小的超滤膜可以代替沉淀法实现对它的精制。例如:制备注射针剂时 ,截留相对分子质量为几千或 10 000的超滤膜可以滤除鞣质、色素和小分子质量蛋白质等成分 ,超滤注射针剂药液 ,能显著地提高针剂的澄明度并除去热原。采用截留相对分子质量很小的纳滤膜 (截留相对分子质量约为 200~500) ,可以分步滤除针剂等药品中的无机盐和多糖等成分 ,实现精制的目的。
  下面重点介绍超滤膜分离技术在提取中药有效部位和有效成分、制备中药注射剂、制备中药口服液、制备中药浸膏等方面的应用。

3. 1 提取中药有效部位和有效成分

3. 1. 1 黄芩苷  唇形科植物黄芩 (Scutellaria baicalensis)中的有效成分。传统提法是采用酸碱法,先用水煎煮,然后利用其在酸性条件下析出,在碱性条件下溶解的特性,以等量乙醇处理,收率为 4%左右。王世岭[3]
 
研究了超滤法一次提取黄芩苷的工艺,选用截留相对分子质量为 6 000~20 000的超滤膜,严格控制 pH
(酸化时 pH =1. 5,碱溶时 pH =7. 0)、温度等,收率可达 6. 93%~7. 68%,比传统工艺高出近一倍,产率和纯度都高。
3. 1. 2 多糖 王厚廷[4]  等应用两只不同孔径的中空纤维素柱超滤截留六味地黄汤中活性多糖 ,得到相对分子质量 30000左右的活性多糖组分 ,提取工艺简单 ,生产周期短。

3. 1. 3 总黄酮  薛伟明[5] 等采用二醋酸纤维素膜纯化侧柏叶总黄酮 ,并与传统的蒸干转溶法除杂比较 ,除杂效率高 ,分析过程无相变 ,分析步骤简化 ,准确度和精密度皆优于后者。

3. 1. 4 马钱素  山茱萸的活性成分 ,相对分子质量为 384,郭立伟[6] 等研究了超滤对复方山茱萸制剂和单味煎剂中马钱素的影响 表明截留相对分子质量为 的超滤膜对马, 10 000钱素的分离纯化无影响 ,但截留相对分子质量为 1000的超滤膜则使马钱素损失 50%左右。超滤法也被成功地应用于香菇多糖、紫芝多糖、金针菇多糖、甜叶菊中甜菜苷、麻黄中麻黄素、金银花中绿原酸、银杏叶黄酮苷、甘草中甘草酸的分离纯
化 ,证明该法能节省能耗、降低成本、收率高、质量好 ,安全可靠,具有经济竞争力 [7] 

3. 2 制备中药注射剂  目前临床应用的中药注射剂品种有1 400 多种 ,存在的主要问题是有效成分和含量不太明确 , 制剂纯度不够 ,致使某些产品质量不太稳定 ,澄清度不好 ,甚至出现过敏反应 ,超滤技术的特性使得它在中药注射剂制备中得到广泛的应用。在我国 ,膜分离技术制备中药注射剂的工艺研究于1982 年 10 月通过鉴定  ,同年研制的复方丹参、生脉和菌栀黄 ,留样十多年澄清度还比较好 ,多年的研究表明 ,超
滤法制备某些中药注射液 ,效果优于传统的水醇法、醇水法、石硫醇法 ,可以有效地除去杂质和热原 ,提高产品的澄明度 ,减少不良反应 ,并有一定的脱色作用。
  贺立中[8] 等采用两步超滤法制备伸筋草注射液 ,先用截留相对分子质量 10 000~30 000的超滤膜 ,除去大分子杂质 ,再用截留相对分子质量 6 000的超滤膜除去小分子杂质及制备过程中加入的氯化钠 ,制备得到的注射液 ,收率高 ,澄清度好 ,氯化钠含量从 5%降到 1%,流程简单 ,易批量生产。张忠义[9] 等采用超临界 CO2萃取大蒜有效成分 ,分子蒸馏进行分离纯化 ,然后用截留分子量 6 000的超滤膜过滤除菌 ,制备大蒜注射液,各项指标皆符合中国药典 2000年版 1B注射剂项下的有关规定。黄伟文等用超滤法制备丹参注射液和复方丹参注射液,全山从等采用超滤法制备的补骨脂素注射液,周嘉秀等制备淫羊藿注射液,宋洪涛等改善复方当归注射液,杨富昌采用超滤法提高柴胡注射液的澄清度等都取得了显著效果。

3. 3 制备中药口服液  中药口服液以疗效好、服用方便而深受欢迎。传统工艺常用水提醇沉法制备 ,流程长 ,而且产品由于含有大量微粒、亚微粒和絮状物 ,鞣质等杂质 ,不仅黏度大 ,其中的鞣质还容易与生物碱、蛋白质是药物中的金属离子作用产生沉淀 ,影响产品质量和外观 ,但若用合适截留分子质量的超滤膜进行超滤后 ,再瓶装 ,则产品质量大为改观 ,不仅澄明度提高 ,而且有效成分的含量也有所提高。
  张宇[10] 等用截留相对分子质量为 5万的膜超滤制备四逆汤口服液 ,通过加速实验 ,杂质检查 ,总固体测定 ,比较超滤法和水醇法的优缺点 ,发现超滤法制备产品的澄清度和稳定性都优于水醇法 ,而有效成分无明显变化 ,甘草酸单铵盐含量还有所增加 ,刘洪谦[11] 等试用超滤法精制生脉饮口服液 ,应用外压式中空纤维超滤膜 ,膜的截留相对分子质量为 (6. 0~7. 5)万 ,证明超滤法不仅可以很好地除去杂质 ,提高产品澄清
度 ,且能有效地保留原配方的成分。李淑莉等对黄连解毒汤 ,马涵涛等对麻杏止咳口服液的制备也做了传统水醇法和超滤法两种方法的比较研究 ,证明超滤法优于传统的水醇法 ,另外 ,超滤法还被成功地应用于蛤蚧精口服液、人参口服液、何首乌口服液、补阳还五汤等研制。

3. 4 制备中药浸膏制剂  中药浸膏制剂传统的制备工艺是将药材用水煎煮后 ,经过过滤、浓缩、干燥、制片状或丸状等剂型。所得产品往往含有大量杂质,如淀粉、多糖、蛋白质、树脂、黏液质等,使得制剂存在崩解缓慢、服用量大的缺点。因此,制备时采用截留相对分子含量 5万以下的超滤膜就可以很好地除去上述杂质,提高有效成分的含量,减少服用剂量,如郭立伟等就采用大孔吸附树脂2超滤联用的方法成功制备了六味地黄丸制剂,显示出良好应用前景。需要注意的是,有些中药的活性成分是高分子质量的蛋白质、多糖等组分,如菌类的抗癌有效成分是多糖;天花粉中具有引产作用的有效成分是蛋白质;槲寄生具有抗癌作用的是毒肽,因此在用超滤法制备这类中药的制剂时,应该注意有效成分的截留,以防止其损失。

4 中药制剂中应用膜技术应注意的问题

4. 1
 药液的浓度  膜分离技术制备中草药制剂是利用不对称结构的高分子膜 ,将中草药浸出液中的有效部位或有效成分与杂质加以分离的技术 ,由于中草药药液大多属于胶体混悬液 ,其中的有效成分的相对分子质量多在 1 000以下 ,而超滤膜的截留相对分子质量最小也在 1 000以上 ,因此 ,适当合理地降低药液浓度 ,有效成分可以轻易地与分子质量较大的无效成分 (鞣质、树脂、蛋白质、淀粉等 )分离 ,但滤液中的小
分子杂质和无机盐还存在。这时 ,若加大药液的浓度 ,便可以进一步纯化。因为有效成分的转移率、膜通量与药液的浓度成负相关 ,与膜孔径大小、药液温度、操作压力成正相关。当药液的浓度较大时 ,会在膜的表面产生一层凝胶层 ,增加了有效成分通过膜的阻力 ,使得小于超滤膜分子质量的有效成分难于被过滤 ,而分子质量更小的溶剂和无机盐等小分子杂质却仍能被过滤 ,从而达到浓缩、分离、纯化的目的。

4. 2 药液的 pH 弱电解质的分配系数受水相 pH的影响很大 ,弱酸性电解质的分配系数随 pH的降低而增大 ,而弱碱性电解质的分配系数随 pH的降低而降低。所以 ,根据中草药药液中有效成分和共存杂质的性质差异选择合适的 pH超滤 ,就可以提高有效成分的收率。

4. 3 膜的选择  选择合适材质和孔径的滤膜是膜分离技术的关键。中草药的化学成分非常复杂。类型繁多 ,不同孔径的膜和不同材料制成的膜对不同类型有效成分的截留率和吸附率不同 ,因此 ,应根据药液所含的有效成分 ,选择适宜规格的超滤膜。

4. 4 膜的污染、堵塞  由于中药成分的复杂性 ,膜污染和劣化现象严重 ,使用有机膜时常常出现堵塞现象 ,降低了膜的寿命 ,因此 ,超滤前应该先对药液进行预处理 ,加入絮凝剂使大部分悬浮物沉积下来 ,或先用压滤、离心等方法除去较大的固体杂质 ,然后再进行超滤 ,可以减轻膜的污染和堵塞现象 ,另外 ,无机膜也可以很好地解决堵塞现象。

5 前景和展望
  目前该技术主要用于中药提取液的过滤除杂 (包括去重金属等无机物 ) ,尤其适用于中药一类、二类药及中药注射剂等液体制剂方面 ,也可选择不同孔径的滤膜对三类、四类药除杂 ,以达到提高纯度 ,缩小服用剂量的目的 ,这是一项操作较为简便的提取分离方法 ,对设备的要求不太高 ,易于推广。但需要对其生产工艺进行规范化和标准化研究 ,以保证产品质量的稳定、有效、可控 ,还需解决膜的污染和劣化问题 ,研究出
适于中药生产的专用膜装置。因此 ,这是一项非常值得推广的新技术,亦属中药产业高技术改造的内容之一,给传统的中药制剂带来了更广阔的发展空间。膜分离技术在日本的汉方药生产已有应用,并有产品上市。目前,国家中医药管理局也已将膜技术列为“十五”新药研究开发中支持项目,因此,我们有理由相信,随着膜技术研究的不断深入,只要解决了瓶颈问题,膜分离技术在现代中药制剂中的应用前景会越来越广阔。

参考文献:
    [1] 孙文基.天然药物成分提取分离和制备. 北京:中国医药科技出版社,1999.
    [2] 杨 云,冯卫生.中药化学成分提取分离手册. 北京:中国医药科技出版社,1998.
    [3] 王世岭.超滤法一次提取黄芩苷的工艺研究.中成药, 1994,16,(3):2 - 3.
    [4]   王厚廷 , 乔善义 , 杨明 等 ,  超滤法提取六味地黄汤活性多糖的工艺研究.解放军药学学报,2001,17(2):69 - 70.
    [5] 薛伟明,张效林,亢茂德.膜纯化、分光光度法测定侧柏叶总黄酮含量.西北大学学报 (自然科学) ,1999,29(1):37 - 40.
    [6] 郭立玮,彭国平,潘  扬,等.水醇法与超滤法精制含山茱萸中药制剂的比较研究.中成药,1999,21(2):59 - 61.
    [7] 姜忠义,吴 洪.膜技术在中药有效部位和有效成分提取分离中的应用.离子交换与吸附,2002,18(20):185 - 92.
    [8] 贺立中,徐德云,黄泽华,等. 采用超滤技术制备伸筋草注射液的中试生产研究.中成药,2002,24(2):137 - 9.
    [9] 张忠义,雷正杰,黄昌全,等. 超临界 CO2 —分子蒸馏制备大蒜注射液.中国医院药学杂志,2002,22(10):581 - 2.
    [10] 张 宇,曹玉娥,李殿奎.应用超滤技术制备四逆汤口服液的研究.佳木斯医学院学报,1992,15(2):30 - 2.
    [11] 刘洪谦,屈凌波,贾金付.生脉饮口服液超滤技术研究.中草药,1996,27(4):209 - 11.

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